Szkolenie, które miało miejsce w dniach 15-16 kwietnia 2010 roku w Brukseli dotyczyło wielu praktycznych aspektów leczenia hemofilii, a co było szczególnie interesujące, można było zapoznać się ze sposobem w jaki to leczenie jest zorganizowane w wysoko rozwiniętych krajach, gdzie nie ma takich jak w naszym ograniczeń finansowych i możliwe jest prowadzenie terapii optymalnej. Oprócz aspektów praktycznych przedstawiono również perspektywy i potencjalne możliwości nowych terapii. Szczególnie mocno podkreślane było znaczenie, jakie w organizacji leczenia powinna mieć współpraca pomiędzy środowiskiem medycznym a pacjentami oraz rola jaką organizacje pacjentów powinny odgrywać w podejmowaniu kluczowych decyzji nawet na poziomie ogólnokrajowym. Duża cześć spotkania poświęcona była profilaktyce oraz strategii, jaką stosować wobec pacjentów z inhibitorem.
Dr Karin Kurnik z Monachium przedstawiła bardzo ciekawe badanie, w którym w grupie dzieci z ciężką hemofilią zastosowano „wczesną” profilaktykę ( średnio 19 miesiąc życia) stosując niską dawkę czynnika VII (250j) raz w tygodniu, w przeciwieństwie do klasycznej metody gdzie podaje się 30-50 IU/kg trzy razy w tygodniu. Bardzo interesująca była obserwacja dotycząca powstania inhibitora, który stwierdzono tylko w 1%, w przeciwieństwie do grupy z klasyczną profilaktyką gdzie został wykryty u 14% chorych. Badanie prowadzone było na niewielkiej grupie pacjentów (26 i 23 w grupie kontrolnej), ale wobec perspektywy zmniejszenia ryzyka powstania inhibitora, redukcji kosztów oraz poprawy komfortu chorych, bez wzrostu ryzyka krwawień, koncepcja ta wymaga dalszych prospektywnych badań.
Wobec coraz lepszego leczenia hemofilii, prowadzenia profilaktyki, jakość życia pacjentów z tym schorzeniem uległa znacznej poprawie, nie dotyczy to niestety grupy chorych, u których pojawia się inhibitor i nie udaje się go skutecznie wyeliminować. Duży problem stanowi kontrola i leczenie krwawień, wobec braku przewidywalnego efektu czynników omijających. Pacjenci ci są narażeni na rozwój ciężkiej artropatii. Dr Carmen Escuriola z Frankfurtu przedstawiła badania dotyczące zastosowania preparatu FEIBA w profilaktyce u chorych z inhibitorem. Postępowanie takie opisane w kilku badaniach daje znaczącą (85%) redukcję krwawień. Konsekwentnie obserwowano mniejsze ryzyko artropatii, poprawę sprawności i jakości życia. Postępowanie to było dobrze tolerowane, nie obserwowano istotnych powikłań.
Dla krwawiących chorych z inhibitorem w mianie powyżej 5j B jedyną możliwością leczniczą jest zastosowanie jednego z dwóch czynników omijających: FEIBA lub aktywny rekombinowany czynnik VII (rVIIa). Praktyczne aspekty leczenia przedstawił w bardzo interesującym wykładzie dr Pal Andre Holme z Oslo. Jak wykazują doświadczenia ze stosowaniem obu leków, ich skuteczność u różnych chorych jest różna i niemożliwa do przewidzenia ani oszacowania. Brak standardów i laboratoryjnych metod monitorowania leczenia stanowi duży problem szczególnie w chirurgii. Niemniej uzyskanie dobrej hemostazy przy stosowaniu tych czynników pozwala bezpiecznie i z dobrym ostatecznym efektem przeprowadzać zabiegi operacyjne w tej grupie chorych. Podkreślono konieczność indywidualizacji terapii z zwiększaniem dawki czynnika lub szybką jego zmianą w razie braku dobrego efektu hemostatycznego. Zaprezentowano różne schematy terapii sekwencyjnej. Podkreślano również skuteczność i bezpieczeństwo leczenia domowego, w tym profilaktyki czynnikami omijającymi. Bardzo interesujące były informacje przekazane przez dr Friedricha Scheiflingera dotyczące aktualnych kierunków badań naukowych w zakresie optymalizacji leczenia zaburzeń krzepnięcia. Wydaje się, że na pierwszym miejscu jest poszukiwanie metody na wydłużenie czasu półtrwania czynnika VII, co pozwoliłoby zmniejszyć ilość iniekcji, przy zachowanej skuteczności i bezpieczeństwie. W tym celu modyfikuje się cząsteczkę czynnika VIII przez PEGylację lub polysializację. Niemniej ważne są badania dotyczące mechanizmu i czynników wpływających na powstanie inhibitora oraz możliwości zmniejszenia tego ryzyka. Bardzo ciekawe badania dotyczą odkrytych roślinnych związków polisacharydowych, które w odpowiednich stężeniach wykazują działanie prokoagulacyjne i mogłyby teoretycznie być skuteczne po podaniu doustnym.
W trakcie szkolenia poruszono szereg innych praktycznych tematów dotyczących współpracy z pacjentem, leczenia w różnych sytuacjach klinicznych, ale też organizacji opieki medycznej w wymiarach krajowych czy europejskich, jej aspektów ekonomicznych, form nadzoru i monitorowania.
Dr Joanna Basa
Kluczowe tematy poruszane podczas spotkania:
Czy profilaktyka u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem jest realnym celem?
Profilaktyka za pomocą czynników omijających może być podjęta pomyślnie podczas wywoływania tolerancji immunologicznej, a także w przypadkach niepowodzenia ITI. Istnieje hipoteza, że leczenie profilaktyczne może zapobiegać wystąpieniu dużych krwawień, a to natomiast zapobiega przewlekłym stanom zapalnym stawów i poprawia tolerancję na czynnik VIII. Prawdopodobnie skraca to czas trwania ITI i w ten sposób zwiększa prawdopodobieństwo powodzenia.
Leczenie na żądanie za pomocą czynników omijających jest standardowym sposobem postępowania, natomiast w celu zachowania prawidłowej funkcji stawów mogą być one jednak użyte do przeprowadzenia wczesnej indukcji tolerancji immunologicznej. Od dawna wiadomo, że u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem, szybciej dochodzi do upośledzenia funkcji stawów, a tym samym do rozwoju artropatii hemofilowej. Jakość życia tych chorych jest gorsza, w porównaniu z chorymi bez inhibitora. ITI w wielu przypadkach kończy się niepowodzeniem, dlatego istnieją potrzeby stworzenia nowych sposobów leczenia. Ważne jest to zwłaszcza w przypadku młodych dzieci, u których funkcje poszczególnych stawów nie są jeszcze upośledzone. Profilaktyka za pomocą FEIBA u chorych z przetrwałym inhibitorem powinna być zawsze rozważana, zamiast wyczekiwania do wystąpienia krwawienia. Standaryzacji wymaga jednak sposób dawkowania oraz leczenia. Na podstawie metaanalizy 6 prac wykazano, że terapia za pomocą FEIBA może powodować 64% redukcję epizodów krwotocznych oraz 78% redukcję ilości rocznych krwawień dostawowych. Badania dotyczące wczesnej długoterminowej profilaktyki za pomocą FEIBA, u chorych z przetrwałym wysokim mianem inhibitora, pokazują, że krwawienia jak również rozwój ciężkiej artropatii hemofilowej mogą być skutecznie zapobiegane. Wcześniejsze opisy pojedynczych przypadków sugerowały, że profilaktyka potrafi być wysoce skuteczna, a co ważne bezpieczna.
Wspomniane wcześniej badania oceniały potencjalne korzyści profilaktyki za pomocą FEIBA u chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem. Średnia redukcja epizodów krwotocznych wynosiła 63,9%/Hilgartner- 22,0%, Lambert- 57,7%, Ewing- 74,3%, Valentino- 80,5%, Cheng- 79,5%, Leissinger- 70,1%/.
Dużym problemem, wobec braku powszechnie dostępnych laboratoryjnych testów, jest sposób monitorowania skuteczności leczenia oraz odpowiedniego optymalnego dawkowania czynników omijających. Taka sytuacja, kiedy aktywacja procesów krzepnięcia przez odpowiednie czynniki jest nieprzewidywalna, powoduje, że leczenie jest o wiele trudniejsze. W przypadku krwawień zagrażających życiu prawidłowym sposobem postępowania jest sukcesywne zwiększanie dawki czynników omijających, a w przypadku braku odpowiedzi na stosowane leczenia, zmiana podawanego preparatu. Jeżeli oba dostępne preparaty / NovoSeven oraz Feiba / zostały użyte wcześniej w maksymalnych dawkach oraz z maksymalną częstotliwością, powinno się zastosować leczenie łączone, sekwencyjne. Terapia taka zwiększa natomiast ryzyko powikłań zakrzepowych, choć częstość ich rzeczywistego występowania jest niska.
Zabiegi operacyjne u chorych z hemofilią powikłaną inhibitorem są procedurami wysokiego ryzyka. Nowy protokół leczenia zarówno FEIBA jak i NovoSeven zastał opracowany w Uniwersytecie w Oslo. Dotyczy on przed- i pooperacyjnej profilaktyki w przypadku dużych zabiegów. FEIBA była użyta w trakcie 32 procedur, 12 z nich zakwalifikowano do poważnych, u 10-12 chorych odnotowano dobre lub doskonałe wyniki, tylko u 2 z nich/ 6%/ wystąpiło niepowodzenie. Wykazano, iż żaden z preparatów omijających nie jest w stanie uzyskać prawidłowej hemostazy u wszystkich chorych, dlatego planując zabieg operacyjny, tak ważna jest dostępność do każdego z nich.
Dr Witold Kruger
« Zwiń
Optymalne postępowanie terapeutyczne u młodych pacjentów z obecnością inhibitora (0-3 lat)
Powstawanie przeciwciał przeciwko czynnikom krzepnięcia, które hamują działanie leczenia zastępczego czynnikiem VIII lub IX jest aktualnie najpoważniejszym powikłaniem leczenia hemofilii. Przeciwciała powstają u 20-30% pacjentów z ciężką postacią hemofilii A i tylko u 5% pacjentów z hemofilią B. Podstawą leczenia krwawień u pacjentów z obecnością przeciwciał jest terapia omijająca inhibitor, jednak rezultat wspomnianego leczenia nie jest tak przewidywalny jak terapii zastępczej, dlatego o wiele trudniej jest osiągnąć kontrolę krwawienia u pacjentów z inhibitorem w stosunku do chorych którzy przeciwciał nie wytworzyli. Wynikiem tego jest bardziej nasilone i szybciej postępujące uszkodzenie stawów u chorych z obecnością inhibitora.
Dla małych pacjentów eradykacja inhibitora poprzez indukcję tolerancji immunologicznej aktualnie pozostaje najlepszym długoterminowym rozwiązaniem w szczególności u pacjentów z dużym mianem inhibitora. Indukcja tolerancji immunologicznej może skutecznie wyeliminować inhibitory u wielu chorych, jednak u 10 – 70% mimo podejmowanego leczenia obserwuje się ich stałą obecność. Pacjenci z przetrwałym inhibitorem mają największe ryzyko występowania poważnych krwawień oraz przewlekłego uszkodzenia stawów. Kluczowe cele postępowania w ostrych krwawieniach u chorych z inhibitorem są podobne jak u każdego dziecka chorego na hemofilię: niezwłoczne wdrożenie leczenia, leczenie powikłań, zapobieganie powtórnym krwawieniom oraz utrzymywanie lub przywracanie funkcji stawów. Osiągnięcie wspomnianych celów jest możliwe dzięki wdrożeniu długoterminowej profilaktyki z zastosowaniem czynników omijających inhibitor. Postępowanie profilaktyczne pozwala na znaczącą redukcję ryzyka krwawień zarówno ostrych i zagrażających życiu jak krwawienia środczaszkowe jak również zapobiega ciężkiej artropatii mogącej wystąpić nawet po niewielkiej ilości krwawień do stawów u chorych z przetrwałym inhibitorem. Profilaktyka może także zminimalizować proces pogarszania stanu stawów, jeśli została rozpoczęta przed pojawieniem się istotnego ich uszkodzenia.
Mimo, iż istnieją pewne obawy związane ze skutecznością leczenia, zagrożenie powikłaniami zakrzepowymi, wysokie koszty leczenia, w obecnych czasach profilaktyka jest potencjalną strategią postępowania w zapobieganiu epizodom krwawienia do stawów oraz zapobieganiu ich zniszczenia w okresie przed wdrożeniem immunotolerancji, w trakcie jej trwania oraz po zakończeniu nieskutecznej indukcji tolerancji immunologicznej.
Dr Mariola Bober
« Zwiń
Hemofilia - praktyczne partnerstwo w leczeniu.
Nowe kierunki profilaktyki pierwotnej.
Leczenie hemofilii na przestrzeni ostatnich 40 lat zmieniło swój zakres- siła działania terapii nie skupia się już wyłącznie na leczeniu skutków wylewów ale poszła dalej- w stronę ich zapobiegania. Profilaktyka pierwotna, szeroko stosowana na świecie i w Polsce, stwarza pacjentom możliwość życia niemalże wolnego od bolesnych wylewów, otwiera im nowe możliwości osobistego rozwoju. Aby jednak tak się stało od pierwszych dni życia dziecka konieczna jest właściwa opieka nie tylko ze strony instytucji medycznych ale także w domu. W chwili bowiem podjęcia decyzji o rozpoczęciu leczenia profilaktycznego ciężar podawania czynnika krzepnięcia spoczywa na rodzinie i najbliższym otoczeniu. Stąd właśnie tak istotna właściwa edukacja rodziny chorego, jego samego oraz jego środowiska. Od opieki medycznej również wymagane jest partnerstwo różnych dziedzin medycznych- właściwego poradnictwa genetycznego, rehabilitacji, psychologii ale także codziennej, podstawowej opieki medycznej. Dziś myśląc o leczeniu hemofilii musimy mieć na uwadze, jakość życia pacjentów, dostosowywane terapii do ich codziennych zajęć, aktywności fizycznej i zawodowej oraz szeroko rozumianych planów i realizowanych marzeń. Stąd właśnie w tej jednostce chorobowej koniczne jest tworzenie zespołów terapeutycznych ściśle związanych z indywidualnym pacjentem, które będą pamiętać, że dzieci chcą się bawić, biegać, nastolatki uprawiać sport, podróżować, uczyć się, a młodzi ludzie pracować zawodowo, planować rodzinę.
Dotychczas najpoważniejszym powikłaniem leczenia hemofilii jest wytworzenie inhibitora u pacjentów uprzednio nie leczonych (PUP- previously untreated patients). Obecnie zdefiniowano czynniki ryzyka rozwoju inhibitora. Należą do nich: dodatni wywiad rodzinny obecnego inhibitora, czynniki genetyczne, intensywna terapia w pierwszych dniach ekspozycji. Ostatni czynnik ryzyka pozostaje składową modyfikowalną. Ciekawe wydaje się doniesienie Kurnik i współ. porównujące ryzyko rozwoju inhibitora u pacjentów leczonych de novo standardowym programem profilaktyki (40-50U/kg 3xtygodniu) i pacjentów leczonych proponowanym przez badaczy nowym schematem (20-30 U/kg 1xw tyg). W przypadku występowania krwawień do stawów dawkę zwiększano do 20-30 U/kg 2xw tyg. Po dokonaniu analizy statystycznej stwierdzono iż w grupie otrzymującej standardowe leczenie inhibitor rozwinęło 14 spośród 30 leczonych (47%) podczas gdy w grupie otrzymującej niższe dawki czynnika w większych odstępach czasowych tylko 1/26 pacjentów rozwinął inhibitor (p=0,0003, OR 0,048 95% Cl: 0,001- 0,372). Inne czynniki ryzyka rozwoju inhibitora w grupie badanej i kontrolnej są porównywalne. Kurnik proponuje, zatem rozważenie wcześniejszego włączania profilaktyki w mniejszych dawkach w celu wywołania swoistej tolerancji immunologicznej na podawany czynnik VIII. Wydaje się, iż rozpoczynanie profilaktyki w stanie pewnego rodzaju niestabilności immunologicznej tj. dużego urazu, krwawienia, infekcji, zabiegu immunologicznemu może być dodatkowym czynnikiem ryzyka rozwoju inhibitora. Poczyniona obserwacja musi być potwierdzona w badaniach wieloośrodkowych.
Dla młodych pacjentów, którzy rozwinęli inhibitor nadal najkorzystniejszym postępowaniem pozostaje jak najszybsze rozpoczęcie immunotolerancji (ITI – immune tolerance induction). Mimo właściwego postępowania z inhibitorem pozostaje grupa pacjentów, u których utrzymuje się wysokie miano inhibitora mimo podjęcia immunoltoleracji. Podnoszone są głosy, iż być może u tych pacjentów uzasadnione jest prowadzenie profilaktyki czynnikami omijającymi (bypassing agent).
Dr n med. Magdalena Kostrzewska
« Zwiń
